今日病例：青少年，男性，自出生以来背部脊柱左侧可见融合性红色斑片，局部注射激素斑片有所萎缩，但周围仍存在新发皮损，皮损上5cm处可见一柳叶形白斑，腘窝下可见一直径5cm的类圆形白斑。面部散在肤色丘疹，自诉面部散在丘疹发生于半年前。

考虑：结节性硬化症（TuberousSclerosis）

结节性硬化症（TuberousSclerosis）

本病又称epiloia、布尔内维尔病（Bournevilledisease），是一种侵犯皮肤、神经等系统，以条叶状色素减退斑、面部血管纤维瘤、癫痫、智力障碍为主要表现的常染色体显性遗传性疾病。

病因及发病机制：本病为常染色体显性遗传，表现度不一，发病率在1/-1/0，大部分病例是由于自发突变所致。本病具有遗传异质性，约一半的家族与染色体9q34上的TSC1基因有关，另一半与染色体16p13.3上的TSC2基因有关。TSC1和TSC2为肿瘤抑制基因，分别编码肿瘤抑制蛋白错构瘤蛋白（hamartin）和薯球蛋白（tuberin）。这两种蛋白可以相互作用，有调节细胞增殖和分化的作用。TS患者肿瘤组织在9q34和16p13.3上有杂合性丢失现象。其临床表现多种多样，伴发病的范围可涉及三胚层来源的器官，推测此病的根本病变可能开始于胚胎初末分化的原始胚层，所形成的病态细胞在发育分化过程中散居到内、中、外胚层，后来衍变成了不同器官中的不同病变。

临床表现：本病的特征为皮损、智力迟钝及癫痫，发病年龄及严重程度变异很大，在家族之间，甚或在家族内均有明显差异。常在5岁前即发病，出现皮损或伴有癲痫，但也可到青春期或成年后仍可呈隐性状态。

Pringle皮脂腺瘤：组织病理是一种血管纤维瘤。常出现于3-10岁间，有时甚至更晚才出现，到青春期后变得更为广泛，其后保持不变。常为坚韧、散在的带黄色的毛细血管扩张性丘疹，直径1-10mm，从鼻唇沟延伸至颊下颈部，间或见于耳部，数量多而明显，在极少情况下可形成大的菜花样肿块。多数患者损害仅局限于鼻或下颌的两侧，故易被忽略。

甲周纤维瘤（Koenen瘤）：常在青春期或其后出现从甲周长出的鲜红色赘生物光滑、坚韧，常呈5-10mm长，但可很大，常为多发。类似的肿瘤还可发生于嘴唇、上腭和齿龈。

鲨鱼皮样斑：常在青春期后出现，是一种不规则增厚的并稍高起的软斑块，皮色或淡黄色，表面可呈橘皮样外观，常位于腰、骶部，单个或多发，大小1-10cm不等。

卵圆形或条叶状白色斑：1-3cm长，在滤过紫外线下检查最易被发现，是本病最常见的皮肤表现，常在出生时或婴儿期发生，多发在躯干部特别是臀部，数个或数十个散在分布。因其可早在婴儿期且在其他皮肤症状出现前出现，故可对发生抽搐的婴儿提示正确的诊断依据。

可见到纤维性斑块，皮肤色或黄褐色，表面光滑，隆起，硬如象皮，位于额和头皮处。常在2-3岁内出现，但可在出生时即有，此后极为缓慢地增大。还可见咖啡牛奶斑、皮赘或软纤维瘤以及头发、眉毛和睫毛变白等。

神经系统表现：癫痫和智力障碍是本病常见的神经系统表现，也是导致患者就诊的主要原因。常起于婴儿或儿童早期，因之常在皮损发生之前几年即出现，很少于青春期或成年期才发作。癫痫发作严重程度不一。60％-70％的患者有智力障碍，而且可逐步发展，但如整个儿童期发育均正常，则其后甚少再恶化。有此患者虽智力正常，但可有明显行为异常现象。

头部基底结节区有钙化结节。

很少数的患者可有颅内恶性肿瘤，常由于一侧或双侧室间孔堵塞而致颅内压升高。由于脊柱损害引起局部神经症状的情况非常少见。

眼部病变：部分患者可有眼症状，最特征的眼部病变是视网膜星形细胞错构瘤（或视网膜晶体瘤），可沿血管如白色条状物或靠近视盘处呈小的圆形肿瘤。这种错构瘤较少影响视力，很少有症状，可有盲点或黑内障，有诊断意义。此外，其他原发性视神经萎缩、斜视、白内障、视盘水肿、继发性视神经萎缩等也可发生，但无诊断特异性。

肾脏病变：肾囊肿和血管肌脂瘤是常见的肾损害，两者均可为单发或多发、单侧或双侧性。肾囊肿较常见于儿童，除非数目众多或体积巨大，否则很少引起症状。肌脂瘤以成人多见，系脂肪、平滑肌和结缔组织构成的良性错构瘤，一般不出现临床症状，多发性者有诊断意义。肾囊肿和血管肌脂瘤均可增加肾癌的危险性。肾脏病变的病死率随着年龄增长而增高。

肺部病变：囊性变和淋巴管血管平滑肌瘤是累及肺部的两种病变，女性占大多数，可表现为呼吸困难、咳嗽、自发性气胸、乳糜性胸腔积液等，常为进行性的。目前已证实，本病肺部病变与性激素密切相关，异常增殖的平滑肌细胞上有雌、孕激素受体。

心血管病变：心脏彩超对婴儿患者有诊断价值，发现约43％的患儿有心脏横纹肌瘤，其可阻塞血流、引起心律失常和妨碍收缩；宫内心衰可能导致胎儿水肿、死产或新生儿死亡。

消化系统病变：约1/4患者有肝脏错构瘤，年龄较大女性常见，不易有破裂出血等并发症。胃肠道息肉也是本病常见表现之一，其中直肠错构瘤性息肉发生在3/4患者，有辅助诊断的意义。

骨骼病变：骨骼囊性变和硬化症。全身骨骼均可受累，常无症状，以颅骨硬化症和指（趾）骨纤维囊性改变较为常见，其他巨指趾、先天性骨折等也有报道。

其他累及脾脏、肾上腺、甲状腺、甲状旁腺、胰腺、性腺等均有报道。

本病的预后取决于器官的受累情况及其病变程度。在婴儿期即发病较重者，其预后较差。常死于癫痫或继发性感染，间或死于肿瘤、心力衰竭或肺部纤维化。对较大儿童或年人仅有皮肤损害及癫痫发作者，其预后尚难预期。

实验室检查：

1）头颅平片可见脑内结节性钙化及巨脑回压迹，CT发现侧脑室结节和钙化、皮层和小脑结节有确诊意义。

2）EEG显示高波幅失律及各种痫性波。

3）脑脊液检查止常

4）蛋白尿和镜下血尿提示肾损害。

组织病理：表皮萎缩变平。真皮胶原纤维增生。毛细血管扩张或增生。有些损害内成纤维细胞增大，呈星状，似神经胶质细胞。增粗的胶原纤维围绕表皮附属器呈层状排列。弹性纤维断裂、消失。有时可见神经组织增生。皮脂腺肥大。陈旧皮损内毛囊因受压而萎缩。

面部血管纤维瘤表现为纤维血管组织的错构性增生，皮肤附属器伴发萎缩或被挤压。偶尔可见皮肤附属器被同心圆排列的胶原层所包绕挤压。

甲周及甲下纤维瘤仅见血管纤维组织，于明显纤维化处可见星状成纤维细胞，似神经胶质细胞。

鲨鱼皮样斑可表现为：相互交织的致密的胶原纤维束，走向不规则，弹性纤维破裂，或呈块状，或减少，似结缔组织痣；若位于真皮深层，粗的胶原束形成团块，似限局性硬皮病。

叶状脱色斑处黑素细胞的酪氨酸酶活性降低，细胞数量正常，但对dopa反应呈弱阳性。电子显微镜下黑素细胞及角质形成细胞内的黑素小体变小，黑素化程度降低。

系统性损害的脑部特征性变化为胶原增生，出现多发性结节，直径可达3cm，多见于皮质部、基底结节与脑室壁。纹状体和丘脑等部位常可见胶质瘤，易钙化。视网膜晶状体瘤因位置偏离，不影响视力，损害呈扁平或呈桑葚状，长入玻璃体内。

心脏损害出现先天性心脏横纹肌瘤，表现为异常胚胎性心肌，有过早分化成不典型Purkinje细胞的特征。肌细胞糖原聚积，并呈空泡化。

肾损害出现血管肌肉脂肪瘤，由血管平滑肌与脂肪组织组成。罕见病例中，原肾组织被置换，导致肾衰竭。瘤内平滑肌细胞呈轻度多行性，但瘤组织保持良性。

诊断及鉴别诊断

年国际结节性硬化症协会委员会提出的诊断标准如下：

首要特征：①面部血管纤维瘤*；②多发性甲周纤维瘤*；③皮层结节（组织学证实）；④室管膜下结节或巨细胞星形细胞瘤（组织学证实）；⑤突向脑室的多发性钙化的室管膜下结节（放射学证据）；⑥多发性视网膜晶状体瘤。

第二特征：①一级亲属受累；②心脏横纹肌瘤（组织学或放射学证实）；③其他视网膜错构瘤或色素缺失斑*；④脑部结节（放射学证实）；⑤非钙化性室管膜下结节（放射学证实）；⑥鲨鱼皮样斑*；⑦前额斑块*；⑧肺部淋巴血管平滑肌瘤（组织学证实）；⑨肾血管平滑肌脂肪瘤（放射学或组织学证实）；⑩肾囊肿（组织学证实）。

第三特征：1）色素减退斑*；2）“Confetti”皮肤损害*（碎纸屑样白斑）；3）肾囊肿（放射学证据）；4）乳牙或恒牙随机分布的牙釉质凹陷；5）错构瘤性直肠息肉（组织学证据）；6）骨囊肿（放射学证据）；7）肺部淋巴血管平滑肌瘤病（放射学证据）；8）脑部白质“移行束”或异位（放射学证据）；9）牙龈纤维瘤*；10）其他器官错构瘤（组织学证据）；11）婴儿痉挛。

注：*表示如果临床上损害典型则不需要组织学证实

明确诊断为TS：1个首要症状，2个第二特征或3个第二特征加2个第三特征。

可能为TS：1个第二特征加1个第三特征，或者3个第三特征。

怀疑为TS：1个第二特征或2个第三特征。

预防及治疗：目前本病无特效疗法，一般采取对症治疗。面部血管纤维瘤、甲周纤维瘤必要时可用磨削术、激光、液氮冷冻、电灼等疗法治疗。氩激光对血管瘤组织较好，而C02激光对较多纤维组织较好。对癲痫者可使用各种抗癫痫药物。对于颅内病变引起颅内高压需采用手术缓解。对有症状的肾脏病变可采用选择性肾动脉造影栓塞、部分肾切除等方法。对有症状的肺部病变或肺功能进行性恶化，可试用醋酸甲羟孕酮或卵巢切除术

参考资料：《中国临床皮肤病学》主编：赵辨